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カルシウム拮抗薬の作用機序と使い分け ニフェジピン ベニジピン アムロジピン アゼルニジピン

2016年6月22日

高血圧治療に欠かせない薬剤であるカルシウム拮抗薬(Ca拮抗薬)。

循環器内科や腎臓内科、神経内科や代謝内科で異なる種類の薬剤が出されますが、どんな特徴があるのか調べてみました。違いがわかると、病態が見えてきますし、何より患者さんにも説明しやすいですよね。

 

Ca拮抗薬の作用機序

平滑筋の収縮メカニズム

まずは平滑筋の収縮メカニズムを復習しましょう。汚い絵で申し訳ありません。

チャネルからCa2+流入→筋小胞体からCa2+放出→カルモジュリンと結合→ミオシン軽鎖キナーゼ活性化→ミオシンとアクチンの滑り運動

平滑筋は興奮が電位として伝わってくると、電位依存性Ca2+チャネルよりCa2+が流入し、その刺激により筋小胞体からさらにCa2+の放出が起こります。増加したCa2+はカルモジュリンと結合し、ミオシン軽鎖キナーゼを活性化し、ミオシンがアクチンと反応し、収縮が起こります。

Ca拮抗薬の作用機序

ここからが本題です。

収縮の最初のチャネルからのCa2+の流入を抑制し、血管平滑筋の収縮を抑制するのがCa拮抗薬です。これにより末梢抵抗が下がり、血圧が低下します。

そのほか、血圧は交感神経や副交感神経によっても調節を受けます。収縮(α1受容体→Gqタンパク質)や弛緩(M3受容体→Gqタンパク質)。

『Gタンパクの知識あやふやだな』という方は確認しておきましょう
Gタンパク質共役型受容体ゴロとシグナル伝達

 

Ca拮抗薬の血管選択性〜どこに作用しやすいのか〜

生理学の復習になりますが、

心筋や平滑筋細胞に流入してきたCa2+が直接収縮へ関与している

骨格筋筋小胞体から出てきたCa2+が主に収縮に関与している

 

当然ながら血圧を下げるために筋肉まで弛緩していたら呼吸筋まで弛緩されると命に関わりますよね。

そのため、Ca拮抗薬は主に平滑筋や心筋に働きやすく、骨格筋へ働きにくくなっています。

また、細胞膜電位の観点から見ると、作用部位である電位依存性カルシウムチャネルは電位によって3つの状態があります。

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ガイトン生理学 原著11版より引用

 

-90mVでは閉じている状態(静止状態)

-90→+35mV以上では開いている状態(活性化状態)

+35〜-90mVでは不活性化状態

 

ジヒドロピリジン系は不活性化状態のカルシウムチャネルに親和性が高いため、静止膜電位が-60mVの平滑筋と、-90mVの心筋や骨格筋を比べると、不活性化状態のチャネルが多い平滑筋に作用しやすいため血管に選択的に作用します。

Ca2+チャネルの種類と局在

作用機序で述べたCaチャネルには主に3種類存在します。活性化した状態から不活性になるまでの時間で、

L型(Long-lasting:長い)

N型(Neutral:中間)

T型(Trasient:短い)

の3つに分けられます。

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それぞれのチャネルを抑制した場合を考えてみましょう。

◆L型を抑制

輸入細動脈のみを拡張し、入口だけ広くなり出口が狭いために糸球体内圧を上げてしまい、腎臓に負担をかけてしまいます。つまり腎障害には使いにくい。

◆NやT型を抑制

輸出細動脈も拡張するため糸球体内圧を低下させ、腎保護に働きます。急激に血管拡張が行われると、圧受容器が血圧低下を感知して、血圧を維持するために代わりに心拍を増大させる反射性交感神経刺激が起こりますが、N型へ作用すればその反射を抑制して心臓への負担も少なくなります。

 

各Ca拮抗薬の特徴

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特徴をまとめました。降圧力は日経ドラッグインフォメーション2015年4月号を参照してます。

循環器内科では冠攣縮性狭心症に適しているベニジピンやニフェジピンが用いられることが多いです。

ベニジピンは脂溶性が高く、脳への移行性もよいことから神経内科でも出されることがあります。

糖尿病内科では合併症の腎症の発症や伸展予防のために腎保護作用のあるアゼルニジピンやシルニジピンが処方される傾向があるようです。

アムロジピンは一般内科の先生が処方されることが多いイメージです。

 

有機化学からの分析

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http://ir.library.tohoku.ac.jp/re/bitstream/10097/40208/1/YANAGISAWA-Teruyuki-01-09-0015.pdfより引用

各添付文書より構造をひっぱってきました。ニフェジピンよりも後に発売されたアムロジピンやアゼルニジピンを見てみると、親水性のアミノ基を導入したり疎水性のベンゼンを入れたりしています。

細胞膜は両親媒性であるため、そうすることでより細胞膜への移行性を高めており、脂溶性が高いほど作用持続時間、つまり半減期が長くなっています。

脂溶性・水溶性については
肝代謝型と腎排泄型薬剤の判断・指標

 

副作用

下腿浮腫

Ca拮抗薬の作用部位であるのは平滑筋ですが、静脈と違い、動脈では平滑筋が発達しているため主に動脈へ作用します。

末梢動脈が拡張しやすい一方で、末梢静脈は拡張しにくいため毛細血管の圧力が高まり、血液成分が漏れ出して足や手、瞼などに浮腫を生じることがあります。

その副作用予防のためにも、末梢静脈も拡張させるARBとの併用が効果的で、合剤も発売されています。

頭痛や顔面紅潮、ほてり

血管拡張作用で過度に血圧が低下すると頭痛や頭重感・顔面紅潮・ほてりが生じます。また過度に血圧を下げることで反射性交感神経刺激により動悸が出現することもあります。

徐脈

非ジヒドロピリジン系の場合には陰性変時・変力作用が働きすぎると心拍低下や心収縮力低下で心不全を呈することがあります。

 

まとめ

ジヒドロピリジン系(語尾に~ジピンと付くもの)は血管選択性が高い
非ジヒドロピリジン系(ベラパミル、ジルチアゼム、ベプリジル)は心筋選択性が高く、陰性変力(心収縮力低下)、陰性変時(心拍数低下)作用を持つ。

・ベラパミルは陰性変力・変時作用が強いのが特徴で、心房細動などの上室性の頻脈性不整脈で使用されます。

・ベプリジルは抗不整脈。

・ジルチアゼムは陰性変時作用が強い一方で陰性変力作用は弱いため、心機能低下例でも比較的安全に用いることができる。冠攣縮や心房細動のレートコントロールへ使われます。

 

参考文献

・村川裕二『循環器治療薬ファイル』メディカルサイエンスインターナショナル,2014

・日経DI 2015年4月号

・柳澤輝行,増宮晴子,渡邊春男『電位依存性 Ca2+チャネルの分子薬理学と Ca 拮抗薬の差異化』[新目でみる循環器病シリーズ 21]『循環器病の薬物療法』 メジカルビュー社、2006 年 1 月 1 日、pp188-199(http://ir.library.tohoku.ac.jp/re/bitstream/10097/40208/1/YANAGISAWA-Teruyuki-01-09-0015.pdf ) 

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医学部へ学士編入した薬剤師です。医学や薬学について書いています。ご質問やご指摘があればお気軽にどうぞ。